La sindrome di Klinefelter si può manifestare in età adulta con segni clinici ben definiti, ma il quadro clinico può essere molto variabile. Il principale vantaggio di una diagnosi precoce è quello di prevenire non più la malattia ma le sue complicanze. Capiamo di cosa si tratta, con l’aiuto del Prof. Andrea Garolla (A.O. Università di Padova), esperto on line di Uomoinsalute.it.

Cos’è la Sindrome di Klinefelter

La Sindrome di Klinefelter è il più comune disordine a carico dei cromosomi sessuali, con una incidenza di circa 1:600 dei maschi nati vivi.

E’ caratterizzata dalla presenza di uno o più cromosomi X aggiuntivi:

L’aberrazione cromosomica deriva dalla non-disgiunzione materna o paterna durante la divisione meiotica delle cellule germinali, o più raramente da un errore durante le prime divisioni mitotiche dell’embrione.

La difficoltà nella diagnosi

La sindrome di Klinefelter è sicuramente sotto-diagnosticata: si ritiene che ben 2/3 dei casi non venga diagnosticato, il 10% dei soggetti viene individuato mediante diagnosi prenatale, mentre un altro 25% viene identificato solo tardivamente in età adulta. Questo dato è di fondamentale importanza, poiché ha diverse implicazioni.

La mancata diagnosi nei due terzi di soggetti con sindrome di Klinefelter suggerisce che il fenotipo di questa sindrome sia molto variabile e che venga diagnosticata solo quando i segni clinici sono più importanti. Secondo questa ipotesi i soggetti che rientrano nei due terzi non diagnosticati avrebbero segni così sfumati da non indurre un procedimento clinico approfondito.

I sintomi della sindrome di Klinefelter

Le caratteristiche cliniche tipiche della sindrome di Klinefelter solitamente includono:

  • bassi livelli di testosterone con gonadotropine (LH e FSH) elevate
  • ginecomastia
  • ipotrofia testicolare
  • azoospermia
  • può essere associata anche ad aumentato rischio di malattie sistemiche, incluse neoplasie, osteoporosi, tromboembolismi venosi, diabete, malattie cardiovascolari, sindrome metabolica ed insulino-resistenza.

Segni per una diagnosi precoce

Esistono alcuni segni e sintomi più frequentemente espressi nei soggetti affetti da Sindrome di Klinefelter che devono essere attentamente valutati al fine di indirizzare una diagnosi precoce (vd Tab. 1).

Infanzia

In età infantile (0-6 anni) il sospetto può sorgere in caso di criptorchidismo e/o ipospadia, specie se associati tra di loro o di ipogenitalismo e di ritardo di linguaggio o motorio.

Per quanto concerne eventuali disturbi neurologici i bambini affetti da Sindrome di Klinefelter sembrano essere maggiormente a rischio di problemi nello sviluppo sociale e del linguaggio, o nella regolazione delle emozioni e del comportamento. Il disordine prevalente è comunque rappresentato dai disturbi del linguaggio, seguito da deficit dell’attenzione e dallo spettro dei disturbi dell’autismo.

Adolescenza

Generalmente i ragazzi affetti da Sindrome di Klinefelter iniziano lo sviluppo puberale ad una età simile a quella dei loro coetanei e sono generalmente di statura più alta. L’aumento di altezza alla pubertà è dovuto ad un aumento della lunghezza delle gambe a cui si associa una apertura delle braccia superiore all’altezza. Un’altra caratteristica dei ragazzi affetti da Sindrome di Klinefelter è la presenza di ginecomastia con una prevalenza di circa il 50%. Tra le cause di ginecomastia nei soggetti affetti da Sindrome di Klinefelter sembra esserci la ridotta produzione di testosterone con aumento compensatorio di produzione di LH e relativo eccesso di produzione di estrogeni.

 

Tabella 1. Caratteristiche cliniche sospette per sindrome di Klinefelter.

Epoca neo-natale
  • Criptorchidismo
  • Ipospadia
Infanzia
  • Disturbi neurologici (disturbi del linguaggio, deficit dell’attenzione, spettro dei disturbi dell’autismo, disturbi motori)
Adolescenza
  • Ipogenitalismo
  • Ginecomastia
  • Span braccia > altezza
  • Ipoandrogenismo
  • Azoospermia
  • Alterazioni ormonali:
    • Testosterone normale o ridotto
    • incremento FSH ed LH
    • incremento Estradiolo
    • riduzione Inibina B ed AMH
    • riduzione INSL 3

Come intervenire

In questi casi è consigliabile prima un periodo di osservazione di circa 1 anno, periodo durante il quale se si rileva un sovrappeso è consigliabile una modifica dello stile di vita con adeguato regime dietetico ed attività fisica.

Successivamente la somministrazione di testosterone è indicata nelle forme associate ad ipogonadismo; altri farmaci impiegati con successo sono gli antiestrogeni e gli inibitori delle aromatasi.

Nei casi in cui non c è risposta alla terapia medica è necessario ricorrere alla terapia chirurgica.

Esami clinici e conferma della diagnosi

Il sospetto di Sindrome di Klinefelter implica una conferma della diagnosi mediante esecuzione della mappa cromosomica. Una volta confermata la diagnosi il paziente va avviato ad un programma di inquadramento delle possibili implicazioni relative alla sindrome.

Generalmente l’eiaculato dei soggetti con cariotipo 47,XXY mostra azoospermia. Gli spermatozoi sono osservati solo raramente e sono stati riportati solo casi eccezionali di paternità spontanea. L’istologia del testicolo mostra fibroialinosi dei tubuli seminiferi, assenza di spermatozoi e iperplasia relativa delle cellule di Leydig. È anche riportata la presenza di tubuli con foci residui di spermatogenesi con arresto meiotico allo stadio di spermatocita primario o di spermatidi e foci di normale spermatogenesi.

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Sindrome di Klinefelter e fertilità

Nell’ultimo decennio lo sviluppo della microchirurgia e delle tecniche di fecondazione assistita ha permesso a più del 30% dei soggetti affetti da Sindrome di Klinefelter di provare ad avere dei bimbi propri mediante la combinazione della tecnica di estrazione spermatica testicolare (TESE) e l’utilizzo di spermatozoi freschi per fecondazione in-vitro.

I vantaggi di una diagnosi precoce

La possibilità di monitorare da subito il paziente, sottoponendolo a controlli periodici, consente di individuare precocemente eventuali variazioni del quadro clinico che richiedano l’introduzione di una nuova terapia o un aggiustamento posologico di quella già in atto. Inoltre, seguire questi soggetti fin dalla giovane età permette di instaurare con essi un rapporto che rende il medico un punto di riferimento per dubbi e domande che spesso accompagnano questo genere di diagnosi, limitando in tal modo l’ansia legata alla consapevolezza di essere affetti da una malattia genetica.

Quando è disponibile una diagnosi precoce, bambini e ragazzi possono trarre beneficio da interventi di assistenza all’apprendimento linguistico per prevenire eventuali ritardi nel rendimento scolastico. Alcuni Autori suggeriscono di informare, con il consenso dei genitori, anche gli insegnanti in modo da influenzare favorevolmente l’atteggiamento degli insegnanti e il loro relativo impegno educazionale nei confronti del paziente affetto da Sindrome di Klinefelter.

Complicanze associate alle Sindrome di Klinefelter

Dato che i pazienti con Sindrome di Klinefelter hanno un aumentato rischio di patologie metaboliche quali obesità medio-grave, intolleranza glucidica e diabete mellito, una diagnosi precoce dovrebbe permettere di organizzare un counseling nutrizionale al fine di trattare il sovrappeso e la tendenza all’accumulo di grasso viscerale, e quindi prevenire l’insorgenza di eventi ischemici cardiaci.

Per individuare precocemente l’insorgenza di osteoporosi, la densità minerale ossea deve essere valutata tramite metodica DEXA soprattutto quando è presente un deficit di androgeni e/o qualora la diagnosi e l’inizio del trattamento con testosterone siano stati ritardati. La supplementazione con calcio e vitamina D è consigliabile per prevenire la perdita di massa ossea.

Alla luce di questi aspetti è doveroso che il paziente affetto da Sindrome di Klinefelter continui anche durante la post-adolescenza e per tutta la vita adulta ad essere seguito da un Andrologo al fine di prevenire, oltre che per curare, le complicanze che più frequentemente si associano a questa sindrome.